Bilim Adamları Kanserin “Ölüm Yıldızını” Nasıl Vurdu?

40 yıllık çabanın ardından, araştırmacılar nihayet insan vücudunda kansere neden olan en yaygın genetik mutasyonlardan birini devre dışı bırakmayı başardılar. Bulgular, akciğer ve kolorektal kanserli binlerce hasta için tedaviyi iyileştirmeyi vaat ediyor ve tedaviye dirençli kanserler için yeni nesil ilaçların yolunu gösterebilir.

Bulgu, uyuşturucu üreticisi Amgen tarafından yeni bir ilaç olan sotorasib’e yol açtı. Diğer şirketler kendi versiyonlarıyla geride kalıyor.

Amgen, ilacını küçük hücreli olmayan kanser adı verilen en yaygın akciğer kanseri türü olan hastalarda test etti. Hastalık her yıl 228.000 Amerikalıda teşhis ediliyor ve ileri aşamalardaki çoğu hasta için tedavisi yok.

Yeni ilaç, KRAS G12C olarak bilinen kansere neden olan bir mutasyona saldırıyor ve bu hastaların yüzde 13’ünde meydana geliyor ve bunların neredeyse tamamı halen sigara içiyor ya da eskiden sigara içiyor. Amgen’in geçen hafta Dünya Akciğer Kanseri Konferansı’nda bildirdiğine göre, Sotorasib, mutasyona sahip hastalarda kanserleri önemli ölçüde küçülttü.

Ortalama olarak, hastalardaki tümörler yedi ay boyunca büyümeyi durdurdu. 126 hastadan üçünde, yan etkiler ishal, mide bulantısı ve yorgunluğu içermesine rağmen, ilaç en azından şimdiye kadar kanseri tamamen ortadan kaldırmış gibi görünüyor.

Dallas’taki Texas Southwestern Tıp Merkezi’nde akciğer kanseri uzmanı olan Dr. John Minna, akciğer kanseri hastalarını mutasyon açısından test etmenin rutin olduğunu, çünkü genellikle diğer ilaçlara dirençli olduklarını söyledi.

Boston’daki Dana-Farber Kanser Enstitüsü’nde baş klinik araştırma görevlisi olan Dr. Bruce Johnson, Amgen’in ilacının bazı yeni kanser ilaçları kadar etkili olmadığını söyledi. Ancak diğer ilaçlarla kombinasyon halinde, belirli mutasyonları hedefleyenler, birçok hastada hastalığın seyrini değiştirebilir, diye ekledi.

Örneğin, melanom hastalarında spesifik mutasyonları hedefleyen ilaçlar ilk başta etkileyici görünmüyordu, ancak diğer ilaçlarla birleştirildiğinde sonunda bu ölümcül hastalığa sahip hastaların umutlarını değiştirdiler.

Dr. Johnson, Amgen’in yeni verileri hakkında “Ona ne kadar bakarsam o kadar iyimser oldum” dedi.

KRAS G12C mutasyonu en yaygın olarak akciğer kanserinde görülürken, diğer kanserlerde de, özellikle tümörlerin yüzde 3’üne varan kolorektal kanserde ve özellikle pankreas kanserinde görülür. Bu hastaların yüzde doksanı mutasyonu taşıyor.

Kapatma anahtarının nasıl keşfedildiği, görünüşte imkansız olanı yöneten bir akademik kimyager tarafından yapılan bir tesadüf ve ısrar hikayesidir.

2008 yılında, San Francisco’daki California Üniversitesi’nde profesör olan kimyager Kevan Shokat, mutasyona uğramış gene odaklanmaya karar verdi. Kemiklerde ve yumuşak dokularda başlayan bir kanser türü olan sarkomlu sıçanlarda 30 yıl önce keşfedilmişti.

Araştırmacılar, insan tümör hücrelerinde mutasyonu buldular ve daha sonra bunun birçok kanser türünde en sık mutasyona uğramış genlerden biri olduğunu keşfettiler. Farklı kanserler, KRAS genindeki ve kodladığı proteindeki farklı mutasyonlardan kaynaklanma eğilimindedir. G12C mutasyonu çoğunlukla akciğer kanserlerinde görülür.

Daha önce keşfedilen kansere neden olan mutasyonları engellemek için ilaç arayışı her zaman basitti: Araştırmacılar, mutasyona uğramış proteine ​​bağlanan ve işlevini yerine getirmesini engelleyebilecek bir molekül bulmalıydı. Bu strateji, gen mutasyonları tarafından oluşturulan bir proteini de bloke eden sözde kinaz inhibitörleri için çalıştı. Şu anda piyasada 50 onaylı kinaz inhibitörü bulunmaktadır.

KRAS farklıydı. Gen, sanki nefes nefese kalıyormuş gibi, normalde saniyede binlerce kez esneyen ve gevşeyen bir proteinin üretimini yönetir. Bir pozisyonda protein, hücrelerin büyümesini işaret eder; diğerinde büyümeyi durdurur. KRAS mutasyonu ile, protein çoğunlukla “açık” konumda kalır ve hücreler sürekli büyümeye zorlanır.

Standart çözüm, mutasyona uğramış proteini “kapalı” konumda tutan bir ilaç olacaktır. Ama bu imkansız görünüyordu. Protein büyük ve küreseldir ve yüzeyinde bir ilacın girebileceği derin cepler veya yarıklar yoktur. Bu, katı bir buz topuna bir kama sürmeye çalışmak gibiydi.

Amgen’de araştırma ve geliştirmeden sorumlu başkan yardımcısı Dr. David Reese, “Tıbbi kimyagerlerimiz ona Ölüm Yıldızı adını verdiler” dedi. Çok pürüzsüzdü. “

Bu yüzden Dr. Shokat ve meslektaşları hile yapabilecek bir molekül aramaya başladılar. Beş yıl sonra, 500 molekülü taradıktan sonra, bir tane buldular ve neden işe yaradığını keşfettiler.

İlaçları proteini sabit tuttu ve yüzeyinde bir yarık görünür hale getirdi. Dr. Shokat, “O cebi daha önce hiç görmedik,” dedi. Protein normalde o kadar hızlı esniyor ve gevşiyor ki, dar oluğun görülmesi neredeyse imkansızdı.

Daha iyi haberler vardı. İlaç, yalnızca KRAS mutasyonu nedeniyle olukta oluşan bir amino asit olan sisteine ​​bağlanır. İlaç yalnızca mutasyona uğramış proteine ​​ve dolayısıyla yalnızca kanser hücrelerine karşı çalıştı.

Dr. Shokat, “Gerçekten spesifik,” dedi. “Harika olan bu. Bulgularını 2013 yılında yayınlayarak sahada bir sansasyon yarattı.

Amgen’den Dr. Reese, verilerin “bize bunu gerçekten yapabileceğimizin kanıtını verdiğini” ve “şüphelilerin çoğunu susturduğunu söyledi. ”

Dr. Shokat da şu anda Johnson ve Johnson tarafından geliştirilmekte olan bir ilaç üzerinde çalışmaya başladı. Klinik deneylerde en az sekiz şirketin kendi KRAS inhibitörü var.

Dr. Shokat, akciğer kanserinin yalnızca başlangıç ​​olduğunu söyledi. Bir sonraki zorluk, en ölümcül tiplerden biri olan pankreas kanseri: “KRAS, pankreas kanseri için imza mutasyonudur” diye ekledi.

Hastaların çoğunda mutasyon vardır ve bu, hastalığı tedavi etmeyi çok zorlaştırırken, şimdi de kanseri özellikle savunmasız hale getirebilir. Araştırmacılar şimdiden umut verici görünen ilaçlar buldular.