Rahmi Yeniden Keşfetmek, Her Seferde Tek Organoid

CAMBRIDGE, Mass. – Kadın hastalıklarına adanmış çoğu laboratuvara kadınlığın bariz sembolleri eşlik ediyor: bir gül, bir lale, bir kum saati silueti. Linda Griffith’in değil. Biyoloji mühendisliği için binada bulunan M.I.T.Jinepatoloji Araştırma Merkezi, yalnızca kırmızı ve siyah CGR harfleriyle işaretlenmiştir, G, mühendisin elini temsil eden kavisli bir oktan oluşur.

Laboratuvarın yöneticisi Dr. Griffith, “Pembe ve çiçek olmayan bir şeye ihtiyacımız vardı,” dedi. “Gerçekten, ‘Bu bilimdir’ gibi olması gerektiğini düşündük. ’”

Dr. Griffith, laboratuvarı araştırmacıların, normalde rahmi çevreleyen dokuya benzer dokuların dışında büyüdüğü kronik bir hastalık olan endometriozisi çözmelerine yardımcı olmak amacıyla 2009 yılında kurdu. Hastalık, her 10 kadından birini ve ayrıca adet gören trans erkekleri ve nonbinary insanları etkiliyor. Ayırt edici özelliği aşırı ağrı ve bazı durumlarda kısırlıktır.

Yine de bir markalaşma sorunu var: “Kadın hastalıkları” (gözden kaçan), sizi öldürmeyen hastalıklar (önemsiz) ve adet sorunları (tabu) uçurumuna düşüyor. Araştırmacılar, kanserli olmayanlarda olduğu gibi sıklıkla endometriozisi “iyi huylu” olarak adlandırıyorlar – ancak bunu yapmanın yaygın, ağrılı bir hastalığın ciddiyetini azalttığına inanıyor Dr.

Görevi, sohbeti kadın ağrısından birinden biyobelirteçler, genetik ve moleküler ağlardan birine dönüştürmektir. 2014 yılında M. I. T. Tech Review’e “Endometriozisi bir kadın sorunu yapmak istemiyorum” dedi. “Bunu bir M. I. T. sorunu haline getirmek istiyorum. ”

Saçak sarı saçları ve hafif bir Georgia çekmesi ile 60 yaşında olan Dr. Griffith, bu geçişi etkilemeye yardımcı olmak için benzersiz bir şekilde hazırlanıyor. Kariyerine biyomühendislikte, karaciğer ve kemik gibi organları canlı hücrelerle polimer iskeleleri tohumlayarak sıfırdan şekillendirerek başladı. 1997 yılında, bir ineğin dizinden kıkırdak ile insan kulağı şeklindeki bir iskeleye enjekte ederek ve onu bir laboratuvar faresinin arkasında büyüterek “kulaklık” adı verilen ikonik bir yaratık yaratılmasına yardımcı oldu.

Şimdi bu becerileri rahmi daha iyi anlama görevine getiriyor. Laboratuvarında, endometriozis hastalarının rahim hücrelerinden rahim organoidlerini – küçük kubbeli damlacıklar, dönen kraterlere benzeyen bezlerle – büyütmeye başladı. Bu “hasta avatarları”, hastalık için potansiyel yeni tedavileri test etmek için ideal araçlardır: Biyolojik olarak, insan rahim hücrelerine farelerinkinden (doğal olarak adet görmeyen) daha yakındırlar. Ve araştırmacıların, insan denemelerinde ortaya çıkabilecek etik sorunlardan kaçınmasını sağlıyorlar.

Dr. Griffith, “Bunun gerçekten gücü bu,” dedi. “Tedavilere nasıl yanıt verdiklerini veya yanıt vermediklerini bildiğimiz hastaları alıp bunun nedenini karşılaştırıp anlamaya ve ayırmaya başlayabilirsiniz. ”

Araştırması, rahmin gerçekte ne kadar olağanüstü bir organ olduğunu vurguluyor – ve sadece ana işlevi olan hamilelik sırasında değil. Neredeyse diğer tüm memelilerin aksine insanlar, döllenmiş bir yumurta tutsa da almasa da, rahmin iç astarı olan tüm endometriyumlarını ayda bir döker ve onu yeniden büyütür.

Dinamik, esnek ve yeniden icat edilmeye yatkın olan rahim, biyolojinin en büyük sırlarından bazılarına bir pencere açar: doku yenilenmesi, yara izi olmayan yara iyileşmesi ve bağışıklık işlevi. Dr. Griffith, “Endometriyum doğası gereği rejeneratiftir” dedi. “Yani onu inceliyorsunuz, yenilenme sürecini ve durumlarda nasıl ters gittiğini inceliyorsunuz. ”

Michigan Eyalet Üniversitesi’nde üreme biyoloğu ve Boston Endometrioz Merkezi’nin eş direktörü Dr. Stacey Missmer, şu anda, işinin “endometriozis üzerinde hiç çalışmamış veya hiç düşünmemiş olanların ilgisini çektiğini” söyledi. Missmer, Dr. Griffith şöyle diyor: “Diğer disiplinlerdeki tüm havalı çocuklar, bu soru sormak için gerçekten ilginç bir alan. ”

Ağrının adı

Doku mühendisliğinde doktora sonrası araştırmacı olan Alex Brown, kültür ortamında askıya alınmış izole bir hasta biyopsisi tutuyor. Kredi. . . Duncan Allison O’Boyle

Dr. Griffith, bilimsel merceğini rahme çevirmeden önce, neden olduğu acıyı düşünmekten kaçınmak için yıllarını harcadı. Doktorlar neredeyse otuz yıldır semptomlarını – mide bulantısı, bıçaklayan pelvik ağrı ve regl döneminde endişe verici düzeyde kan kaybı – sadece kadın olmanın bir parçası olarak görmezden geldi.

“Gazla yakıldığımı hissettim,” dedi.

Valdosta, Ga’da ağaca tırmanan bir İzci Kız olarak korkusuz bir şekilde büyüdü. Lisede kendi kıyafetlerini dikti, karate konusunda siyah kuşak kazandı ve ailesinin otomobil radyatörünü tamir etti. Küçük kız kardeşi Susan Berthelot, “Erkek, kadın olsak da yapamayacağımız hiçbir şey yoktu,” dedi. “Kendimize güvenimiz, çok sevgimiz ve özgürlüğümüz vardı. ”

Ancak Dr. Griffith ergenlik çağına geldiğinde, vücudu sınırlamalar getirmeye başladı. Adet dönemi o kadar acı vericiydi ki günlerce cenin pozisyonunda kıvrılmış halde bırakacaktı. 13 yaşındayken bir jinekolog, skandal bir teklif olan doğum kontrol hapları yazmıştı. “Özellikle Güney’de yapılmadı,” dedi. Annesi bir kayıpta cin verdi.

Vücudunun içinde olup biteni kontrol edemediği için kontrol edebileceği şeye odaklandı: matematik ve bir şeyler inşa etmek. Kimya mühendisliği okumak için burslu olarak Georgia Tech’e gitti. Ancak regl dönemindeyken testlerde başarısız olduğunu ve opioid Demerol’ün aylık çekimleri için revire gittiğini fark etti.

Berkeley’deki California Üniversitesi’nde yüksek lisans eğitimine başladığında, ayrıntılı bir dönem rejimi geliştirmişti: Tamamen siyah kıyafetler giydi, üç Super Plus tampon taktı ve günde 30 Advil tableti yukarı doğru yuttu. Ama acısı artmaya devam etti. Erkek bir doktora danıştığı zaman, siyah deri ceketine, peri kesimine ve Bugatti motosikletine bir kez baktı ve ona “kadınlığını reddettiği” teşhisi koydu. ”

Gerçek teşhisi tesadüfen geldi. 1988 yılının Kasım ayında, doktora sonrası olarak M. I. T.’ye gittikten kısa bir süre sonra, kalan kısmındaki küçük bir kisti boşaltmak için Boston’daki Brigham ve Kadın Hastanesine gitti. Ertesi gün uyandı ve altı inçlik bir kesiği bir arada tutarak göbeği boyunca bir dizi zımba buldu.

Jinekoloğu, pelvik organlarını rahminin iç yüzeyine benzeyen yapışkan, benekli bir doku ile kaynaştıran endometriozis adı verilen bir hastalığı olduğunu söyledi. Bu haydut doku, onun aylık hormon döngüsüne yanıt verdi, şişti, döküldü ve kanamaya teşebbüs etti; acının kaynağı buydu.

Cerrahlar dokuyu olabildiğince fazla yakmış veya kazmıştır; yapabilecekleri çok az şey vardı. 1940 yılında, endometriozise adını veren jinekolog Dr. John Sampson, hastalığı “baştan çıkarıcı derecede çekici ve anlaşılmaz buluyordu. Yarım yüzyıl sonra pek bir şey değişmemişti. Tedavisi yoktu ve araştırmacılar hala endometriozun nasıl kök saldığını tam olarak bilmiyorlardı.

Yine de Dr. Griffith teşhisi iyi haber olarak değerlendirdi. “Birinin bana bende bir sorun olduğunu söylemesi çok büyük bir rahatlama oldu” dedi.

Jinekoloğu iki seçenek sundu: Hastalığın büyümesini durduracak ve aynı zamanda vücudunu menopoz benzeri bir duruma gönderecek olan, hormon bloke edici bir ilaç olan Danazol’e devam edebilirdi; ya da 1980’lerde yaygın bir öneri olan hamile kalabilirdi ve bugün bu durum çok nadir değil.

O zamandan beri sorgulanan tıbbi akıl yürütme, adet kanamasını geçici olarak durdurarak gebeliğin semptomları azaltabileceği ve lezyonların büyümesini yavaşlatabileceği veya tersine çevirebileceğiydi. Dr. Griffith’in ilk ameliyatını gerçekleştiren Dr. Elizabeth Stewart, “Neredeyse ikiye bir ödeme olarak görülüyordu” dedi. “O zamanlar endometriozise yaklaşımda bir miktar cinsiyetçilik olduğu açık. Sanırım hala biraz var. ”

Dr. Griffith, kocasının kendisi için şu cevabı verdiğini hatırlıyor: “Bir bebeğimiz olacak. ”

Danazol’u seçti. Sekiz yıl sonra kocasından boşandı.

Kısa süre sonra, biyolojik mühendislik alanına hızla başladı, 3 boyutlu baskı organ iskeleleri için teknolojiler geliştirdi ve farelerin sırtında yapay insan kulakları yetiştirdi. O bir mimardı; onun ortamı hayatın yapı taşlarıydı. Ama kendi hastalığını çözmeye çalışmak hiç aklına gelmedi.

Psikolojik olarak düşünmek istediğim bir şey değildi, dedi. Sadece olmamış gibi davranmak istedim. ”

Yapmaya değer bir “kadın işi”

Dönüm noktası, 2007 yılında M. I. T.’nin mütevelli heyetinin bir üyesi olan Susan Whitehead, ondan doku mühendisliği alanındaki çalışmalarının kadınlara nasıl fayda sağlayacağı konusunda bir Bilim ve Mühendislikte Kadınlar öğle yemeğinde konuşma istemesiyle geldi.

Dr. Griffith sinirlendi. Daha sonra 2018 bilimsel bir toplantısında “Erkeklerin üzerinde çalıştığı her şey üzerinde çalışıyordum” diye hatırladı. “Bir kadın meselesi üzerinde çalışmak hiç aklıma gelmedi. Ama Whitehead bir arkadaştı, bu yüzden kabul etti.

Etkinliğin sonuna doğru moderatör, 10 yıl sonra kendisini nerede gördüğünü sordu. İçinde bir şey doldu. Endometriozis için sekizinci ameliyatını yeni geçirmişti ve 16 yaşındaki yeğeni Caitlin’in doktorlarının semptomlarını strese bağladığı yıllar sonra endometriozis teşhisi almasına yardımcı olmuştu. Dr. Griffith geçenlerde, Caitlin’in “kafamdan lav fışkırması” nın aynı çileden geçmesini izlediğini hatırladı.

“Endometriozis denen kronik bir hastalığım var” öğle yemeğini izleyenlere ağzından kaçırdı ve yeğeninden bahsetti. “Onun için benden 30 yaş küçük, 16 yaşımdayken benim için olduğundan daha iyi bir tedavi yok.” Tedavide büyük bir gelişme yakında gelmediyse, “10 yıl sonra orası olacağım, “Dedi. “Belki çözülür, ama ben öyle düşünmüyorum. ”

Seyirci alkışladı.

Dr. Griffith hedeflerini sıfırladı. Konu karaciğer ve kemik yapmaya geldiğinde, “diğer pek çok insan bunu yapabilirdi” diye hatırladı. Ama bu sadece benim yapabileceğim bir şey vardı. Yakın zamanda, herhangi bir araştırma projesi için 500.000 $ ile gelen bir MacArthur “dahisi” bursuyla ödüllendirilmişti.

2009 yılında, ülkedeki endometriozise odaklanan tek mühendislik laboratuvarı olan Gynepatoloji Araştırma Merkezi’ni açmak için kullandı. (Ekim 2020’de, Iowa Temsilcisi Abby Finkenauer’in ev katında kendi endometriozis yolculuğunu paylaşmasının ardından, endometriozis araştırması için federal fon ikiye katlanarak 13 milyon dolardan 26 milyon dolara çıktı.)

Merkezin lansman etkinliğinde Top Chef’in sunucusu ve Endometriosis Foundation of America’nın kurucu ortağı Padma Lakshmi, böylesine yıkıcı bir hastalık üzerine araştırma yapılmamasından şikayet etti.

“Söylemeliyim ki, Amerika’da türünün ilk örneği olduğu için gerçekten şok oldum,” dedi. “Bu bir yandan şaşırtıcı derecede kötü bir haber, bunu ilk yapan kişi. Öte yandan, geç olması hiç olmamasından iyidir. Linda Griffith için Tanrıya şükür. “

Rahme açılan bir pencere

Rahmi, kabuk olarak astarı olan bir portakal olarak hayal edin: potansiyel bir embriyo için yumuşak bir yatak görevi gören kabarık, canlı doku. Her ay, progesteron hormonundaki bir düşüşle tetiklenen astar, hassas, spiral kan damarlarıyla tamamlanmış bir şekilde gevşer ve yeniden büyür.

Bu süreç, kendini bir kadının hayatında 500 kez tekrar tekrar, herhangi bir yaralanma izi olmaksızın, hızla, yarasız bir şekilde tekrar eder. Edinburgh Üniversitesi’nde üreme biyoloğu olan Dr. Hilary Critchley, “Vücudun bunu nasıl koordine edebileceği olağanüstü” dedi ve hala tam olarak anlaşılamadı.

Ancak bazı araştırmacılara göre bu olağanüstü dinamizm, iki ucu keskin bir kılıçtır. Dr. Griffith, “Küçük bir şey dengesizleşir ve işte başlarsınız” dedi.

Dr. Griffith’in modelleri, süreç ters gittiğinde – örneğin, büyüyen bu doku olmaması gereken yerlerde kök saldığında – ne olacağına dair bir fikir veriyor. Biyomühendislikten geçmiş doku parçaları, araştırmacıların lezyonların büyümesini görselleştirmesine ve hastalıkta bağışıklık hücrelerinin, iltihaplanmanın ve hormonların rolünü sistematik olarak ayrıştırmasına olanak tanıyor.

Laboratuvarını birlikte yöneten endometriozis uzmanı Dr. Keith Isaacson, “Aslında rahim içinde neler olup bittiğini ve bu bez oluşumunu ve sinir oluşumunu üç boyutlu olarak görüyorsunuz,” dedi. Bu inanılmaz derecede heyecan verici. ”(2000 yılından beri Dr. Griffith’in endometriozis cerrahı olan ve modelleri için hastaların hücrelerini sağlayan Dr. Isaacson.)

Sistem mühendisliğindeki geçmişi ile Dr. Griffith rahmi bir ada olarak değil, çevresindeki her şeyle yakından etkileşime giren bir organ olarak görüyor. Ekibi, bu sistemik etkileşimleri yakalamak için modellerini kemik iliği, bağırsak ve karaciğer gibi diğer organlara bağlar ve bir gün bunları kan damarları, sinir hücreleri ve bağışıklık hücreleri ile tohumlamayı umar.

Bu araştırmadan elde edilen bilgiler rahmi aşıyor. Örneğin, hastalıkla ilgili kalıcı bir gizem, lezyonların akciğerler, gözler, omurga ve hatta beyin gibi uzak yerlerde nasıl ortaya çıkabileceğidir. Yale Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları, Doğum ve Üreme Bilimleri Bölüm Başkanı Dr. Hugh Taylor, rahim zarında bol miktarda bulunan kök hücrelerin vücutta dolaşarak bu sürece katkıda bulunup bulunamayacağını araştırıyor.

Uterus kök hücreleri nispeten erişilebilir olduğundan, rejeneratif tıp için de bir nimet olabilirler. Dr. Taylor, diğer kök hücreler gibi, bunların da in vitro olarak Parkinson ve diyabet gibi hastalıkları tedavi etmek için yeni nöronlara ve insülin üreten hücrelere dönüştürülebileceğini gösterdi.

İyileştirilmesi gereken bir başka alan da teşhis. Endometriozisin en sinir bozucu yönlerinden biri, kadınların hastalığa yakalandıklarını öğrenmek için tipik olarak yedi ila 10 yıl veya daha fazla beklemesidir, bu, invaziv cerrahi gerektiren bir süreçtir. Şimdi, araştırmacılar adet kanındaki endometriozisin genetik belirteçlerini taramak ve neredeyse anında bir tanı koymak için basit bir test geliştiriyorlar.

Northwestern’in Feinstein Enstitüsü’nde bir genetikçi olan Peter Gregersen ile testi geliştiren bir immünolog olan Christine Metz, bir sünger üzerinde toplanan bu kandan sadece birkaç mililitre sağlık ve hastalık belirteçleri sağladığını söylüyor. Endometriozun yanı sıra, doktorların pelvik inflamasyon, kısırlık, fibroidler, çevresel toksinler ve erken kanser için taramalarına da yardımcı olabilir.

Dr. Metz, “Doğal bir kaynak olarak ihmal edilmiş olmasına şaşırdık,” dedi.

Çok geçmeden nedenini keşfettiler. Dr. Metz, 2018’de erkek jinekologlara hastalarından adet örnekleri istemek için yaklaşmaya başladı ve “bazı insanlar bizim tamamen deli olduğumuzu söyledi” diye hatırladı. Diğerleri, “bir adet kupasını hiç duymamışlardı. Bu da hayal kırıklığı yarattı diyeceğim. Hastalardan doğrudan numune istemeye başladılar ve o zamandan beri çalışmalarına 1000 hastayı kaydettirdiler.

Yakın zamana kadar neden daha fazla araştırmacının rahme odaklanmadığı sorulabilir. Özellikle biyomühendisler, yenilenen ve kendini iyileştiren dokulara her zaman ilgi duymuşlardır. “Ve yine de rahim içinde en yenileyici dokulardan birinin bulunduğunu fark etmeleri kaç on yıl sürdü?” Illinois Üniversitesi’nde üreme üzerine çalışan biyolojik bir antropolog olan Kathryn Clancy’ye sordu.

Sebebinin basit olduğuna inanıyor: “Çünkü araştırmacıların hiçbirinde rahim yoktu. ”

Kanserden dersler

Üç taş melek, Massachusetts, Cambridge’deki Dr. Griffith’in mutfağının kapısının üzerinde bir yay oluşturur. Bunlar, annesinin ve şu anki kocası, sistem biyoloğu Doug Lauffenburger’ın embriyolarını anmak için bir armağandı. 1997’de in vitro fertilizasyon yoluyla yapılan MIT’de bir laboratuvarı paylaşıyor. Endometriozis embriyoların implante edilmesini engelledi.

Çocuk sahibi olma hayalini sürdürdü, ancak 2001 yılında, 40. doğum gününün hemen ardından, karnındaki ağrı dayanılmaz hale geldi. 11 Eylül’de İkiz Kuleler düşerken ağrı kesicilerle hastaneye koştu ve Dr. Isaacson ile histerektomi yapıldı. (Endometriozis ağrısı, 30’lu yaşlarındaki Amerikalı kadınlar için histerektominin başlıca nedenidir.)

Dr. Griffith, “Karar yoktu,” diye hatırladı. Histerektomi ya da ölümdü. ”

Bundan sonra bile hastalığı iki kez geri döndü. Sonra 2009’da endometriozisi incelemeye başladıktan hemen sonra yeni bir engelle karşılaştı: kanser.

Dr. Griffith, endometriozise kıyasla 4. evre meme kanserinin parkta bir yürüyüş olduğunu söylemekten hoşlanıyor. “Süper güzel bir gün gibi değil – parkta fırtınalı bir gün yürüyüşü gibi,” diye ekledi. Ama sanki insanlar anladı. Meslektaşları kartlarını yazdı, yemeğini yolladı, taziye dileklerini iletti. Dekanı ona izinli bir dönem teklif etti.

Dr. Griffith kısa süre sonra meme kanseri araştırmalarının kategorize edilme şeklinin endometriozisin çok ilerisinde olduğunu öğrendi. Doktorlar, hastaları alt tiplere ayırmak için moleküler testler kullandılar ve hangi hedeflenen tedaviyi almaları gerektiğini belirledi. Endometriozis ile “ölçü yok” dedi. Bu benim için çok kristalleşen çok büyük bir şeydi. ”

Dr. Griffith, kanser gibi hastalığının tek bir hastalık olmadığını biliyordu, çok sayıda, dokunaçların dalgalandığı bir medusa. On yıldan fazla süredir meme kanseri üzerine çalışan Dr. Lauffenburger ile endometriozis hastalarını sınıflandırmak için benzer bir yaklaşımın nasıl uygulanacağı hakkında konuşmaya başladı.

Birlikte, hastalığın ve doğurganlığın daha ağrılı tezahürleriyle ilişkili olma eğiliminde olan inflamatuar belirteç ağlarını belirlediler ve bulgularını Science Translational Medicines’te 2014’te yayınladılar. Çalışma, hastalığın alt tiplerini oluşturmanın ilk adımı olarak gösterildi. Dr. Griffith, “Bu gerçekten birlikteydik, çünkü bu onun sistem biyolojisi vizyonuydu, ancak klinikle olan pratik bağlantım aracılığıyla süzüldü,” dedi.

Ertesi yıl, kemoterapi seansları arasında hastane yatağından laboratuar toplantıları yaptı. O sırada Dr. Griffith’in laboratuvarında doktora sonrası araştırmacı olan Dr. Nicole Doyle, “Laboratuvar toplantılarımızı kelimenin tam anlamıyla dönüştürdük,” dedi. Sadece kemoterapi tedavisi için geldik ve orada onunla otururduk. Bu teşhis onun hayatına uyum sağlamalıydı, tersi değil. “

Kemoterapi boyunca, Dr. Griffith pozitifliğinde hiç tereddüt etmedi. Saçını kazıdığında bir laboratuar partisi verdi. Ancak Dr. Lauffenburger, eskisiyle uzun süre savaştıktan sonra, karısının bu yeni düşmandan acı çekmesini izlemenin dayanılmaz olduğunu gördü.

Kansere gelince, bir akşam evlerinde akşam yemeğinde “Bunu korkunç bir şey olarak gördüm” dedi.

Dr. Griffith bunu farklı gördü: Bir lanet aldı ve onu bir hediyeye dönüştürdü.

Korkunç bir şeydi, diye izin verdi. Ama bilimsel olarak iyi bir şeydi. “

[ Facebook’taki Science Times sayfası gibi. | Kaydolun Science Times haber bülteni.]